撰文丨王聪户外 勾引

裁剪丨王多鱼

排版丨水成文

拯救性mRNA是一种多功能和精准的用具，可用于拯救包括在内的多种疾病。 mRNA编码的免疫刺激卵白（举例细胞因子和共刺激分子），不错促进免疫效应细胞靶向和破除癌细胞。

肿瘤内打针拯救性mRNA，可加多肿瘤微环境（TME）中免疫刺激卵白的浓度，在临床前肿瘤模子中素质灵验的抗肿瘤响应，同期裁减全身表露，从而裁减毒性。然则，由于裸mRNA的不踏实性、易被核糖核酸酶降解以及有限的细胞接收，裸mRNA的翻译效能仍然很差。通过脂质纳米颗粒（LNP） 封装拯救性mRNA不错克服这些问题，进步其在TME中的翻译效能和举座拯救后果。

近日，比利时的科学家在 Nature 子刊Nature Communications上发表了题为：Intratumoral delivery of lipid nanoparticle-formulated mRNA encoding IL-21， IL-7， and 4-1BBL induces systemic anti-tumor immunity 的究诘论文。

该究诘配置了一种三联LNP疗法，内打针LNP寄递的编码IL-21、IL-7和4-1BBL的mRNA，可素质全身抗肿瘤免疫响应。

IL-21（白细胞介素-21） 是常见γ链细胞因子眷属成员，可挪动多种免疫细胞亚群，包括T细胞、B细胞、当然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、单核细胞和树突状细胞（DC）。在多个临床前肿瘤模子中，IL-21被分解不错促进NK细胞和T细胞的增殖并挪动它们的效应功能，包括细胞毒作用和烦闷素（IFN）-γ的分泌，从而素质抗肿瘤响应。

在这些究诘中，时时使用重组IL-21或抒发IL-21的溶瘤病毒。重组IL-21在小鼠体内半衰期仅为0.2小时，在东谈主体内半衰期也仅为2小时，这摈弃了其在临床磨真金不怕火中的拯救后果。而使用病毒载体与插入突变的风险以及与抗载体免疫的发展联系，从而导致了难以叠加给药。此外，IL-21单药拯救不行赢得最好拯救响应，还需要与化疗药物、免疫检查点阻止剂荟萃使用以进步疗效。

编码IL-21的mRNA的局部给药是一种有但愿的替代形式，因为mRNA具有安全、倏得作用的特色，更容易制造，况兼不错叠加给药。此外，可将编码IL-21的mRNA与编码其他协同免疫挪动卵白的mRNA羼杂，从而优化其拯救后果。

IL-7是常见的γ链细胞因子眷属的另一成员，在naïve CD8 + T细胞的发育和存活以及外周稳态增殖中弘扬关节作用。IL-7还能素质naïve CD8+T细胞向回顾表型分化并增强其效应功能。在肿瘤微环境（TME）中，IL-7不错保护CD8+T细胞免受腺苷介导的免疫阻止，从而弘扬抗肿瘤作用。然则，系统性给药重组IL-7单药拯救，尽管好像显耀加多轮回CD8+T细胞，但对癌症患者却并有害处，这可能是由于IL-7受体 + CD8 + T细胞的开阔扩增，其中洞开阔不是肿瘤特异性的。

4-1BB是肿瘤坏死因子（TNF）受体眷属的成员，在T细胞受体（TCR）刺激后在CD8 + T细胞上被倏得素质，TCR与4-1BB配体（4-1BBL）勾通明开动信号级联，导致CD8 + T细胞增殖、细胞毒性材干和细胞因子产生增强。系统性给药4-1BB兴隆型抗体产生了令东谈主饱读动的抗肿瘤应付，但由于严重的剂量摈弃性肝毒性，其临床疗效受到摈弃。

基于mRNA的免疫拯救提供了一个有远景的癌症拯救道路，因为它好像产生特异性免疫挪动卵白，这些卵白不错刺激免疫系统识别和破除癌细胞，同期摈弃全身表露和毒性。

在这项新究诘中，究诘团队分解了他们的脂质纳米颗粒（LNP）转染东谈主类和小鼠细胞的材干，以及肿瘤内打针LNP寄递的核苷修饰的mRNA编码的IL-21、IL-7和4-1BBL的拯救后果。

具体来说，该究诘配置了脂质纳米颗粒（LNP），用于寄递核苷修饰的mRNA编码的IL-21、IL-7和4-1BBL，从而构建了一种三联LNP疗法。IL-21与IL-7和4-1BBL的协同作用导致肿瘤浸润CD8 + T细胞的频率和它们产生颗粒酶B和IFN-γ的材干显耀加多，从而导致肿瘤破除和永恒免疫回顾的酿成，从而辞谢了肿瘤复发。

在机制上，三联LNP疗法的后果取决于肿瘤引流淋奉承向肿瘤CD8 + T细胞的转运。此外，该究诘还考证了三联LNP疗法在雌性小鼠的多个肿瘤模子中的拯救后劲，以过甚优于免疫检查点阻断（ICB）疗法的拯救后果，还能使免疫拯救耐药肿瘤模子扞拒PD-1拯救重新敏锐。总的来说，IL-21、IL-7和4-1BBL抒发与癌症患者较好的总活命期联系。

论文流通：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54877-9